工艺部固体筛选平台_晶型研究_晶型筛选

ffptTitle">工艺部固体筛选

美迪西工艺部固体筛选平台严格依从中国NMPA、美国FDA等监管部门的注册法规和监管要求，对原料药及制剂中的药物分子的固体形态进行研究和控制，能够依据物质特性制定最优效筛选策略，包括但不限于结晶方法、溶剂选择、对离子选择。

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固态筛选的重要性
原料药的固体筛选是在新药的早期工艺研发的重要工具，其目的在于尽可能地找到更多的晶型，并确定最适合的固体形态进行开发，从而可以：
提高药品质量同一药物不同多晶型之间存在显著理化性差别（引湿性、物理/化学/机械稳定性、纯度与杂质），导致溶解度、溶出速率和生物用度的差别等，直接影响最终药品的质量。优化知识产权晶型作为物质结构专利，对于新药是延长药品生命周期的有效工具。对于仿制药，可以突破原研专利壁垒，获得市场先入权。依从注册法规中国、美国和其他发达国家的药品监管法规在新药临床试验申请、新药上市申请以及仿制药申请中均对晶型研究内容提出了明确的要求，并制定了晶型研究相关的指导原则。
固态筛选技术平台服务范围
发现原料药的各种盐型/晶型/共晶评价原料药不同晶型的成药性开发原料药结晶生产工艺以获得目标晶型、形貌及粒径

盐型筛选

目的
改善药物性质发现最适合开发的盐型确保有效专利保护规避先有技术专利
技术包
游离态性质表征不同溶剂中的溶解度选择合适的对离子多种成盐技术理化性质表征固态及溶液稳定性研究盐型选择和推荐专利交底材料
盐型筛选流程
热分析（TGA/DSC）：溶剂(水)化物和非溶剂化物分析
动态水分吸附（DVS）应用—样品引湿性考察

共晶筛选

目的
改善游离态的缺陷发现最适合开发的共晶型确保有效专利保护规避先有技术专利

多晶型筛选

目的
发现最适合开发的晶型确保有效专利保护规避先有技术专利
技术包
现有技术分析多种结晶技术理化性质表征固态及溶液稳定性多晶型相对稳定性关系分析晶型选择和推荐专利交底材料
多晶型筛选流程

定性、定量、限度分析方法开发和验证

原料结晶度或杂质晶型分析制剂中原料晶型定性、定量分析粒度分布分析方法开发及验证
X-射线衍射法（XRPD）

FAQs

多晶型形成的影响因素

多晶型的形成受多种因素影响，主要包括以下几点：
• 干燥条件
•化学成分
• 分子的构象与构型
• 研磨处理
• 分子内和分子间的作用力
• 温度
• 降温速度
• 结晶溶剂(最重要的影响因素)
• 搅拌方式
• 压力(析晶、压片时的压力)
结晶方式有几种？

常见的结晶方式包括：
• 蒸发结晶
  通过蒸发除去溶剂，使溶液从不饱和变为饱和。继续蒸发，当溶液达到过饱和状态时，溶质就会以晶体形式析出。
• 冷却结晶
  通过降低溶液的温度，使其成为过饱和溶液。适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物系结晶方式。
• 重结晶
  将晶体溶解于溶剂或熔融后，再从溶液或熔体中重新结晶的过程。这种方法经常使用于纯化API。
• 沉淀结晶
  这是一种快速结晶方式，包括反应结晶、盐析结晶（含溶析结晶）等。其原理是通过液流混合形成过饱和度，例如加入沉淀剂、稀释剂或反应剂，从而诱导晶体生成。
什么是多晶型现象？

多晶型现象是指同一化合物由于分子排列方式或构象的差别，而形成不同晶型的现象。
原料药的不同晶型可能具有不同的物理和化学性质，进而可能影响原料药及制剂的稳定性、生产工艺、溶出度及生物利用度等，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。
因此，研究原料药的多晶型现象，以及不同晶型对药物全生命周期各环节的影响，是保证药物质量的关键环节，对化学仿制药的研发具有重大意义。
晶型研究在满足注册法规的重要性

• 监管机构要求对药物的多态性进行完全的筛选，要求药企对其中一种形式或规定的混合形式做出经证实的选择。美国药监局(FDA)和中国药监局在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
• 在新药研发中，需要开展系统的多晶型筛选，尽可能找到更多的晶型，并通过多种固态研究方法对这些晶型进行深入研究和评价，以筛选出最适合开发的晶型。
• 选定最佳晶型后，需建立能够稳定生产该晶型的化学工艺；随后根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定能够稳定生产目标晶型的最佳工艺参数，从而保证所得晶型具有理想的物理性质，如晶体形貌、粒径分布、比表面积等。这种通过实验设计实现质量保障的方法，必须建立在对药物晶型的深入和全面理解的基础之上。
多晶型的定义

2007年7月，美国FDA发布的《仿制药晶型研究技术指导原则》指出，多晶型不仅包括不同形式的晶体，还涵盖无定型、溶剂化物和水合物。具体描述如下：
晶体状态：分子在晶格中具有不同的排列方式或构象；
无定型状态：分子的排列无规则，不具有可识别的晶格；
溶剂化物：晶格中含有当量或非当量的溶剂。如果溶剂为水，则该溶剂化物通常被称为水合物。
用于晶型筛选的API为什么对样品纯度有要求？

杂质可能通过影响成核和晶体生长速率，从而改变晶体在溶液或悬浮液中的动力学稳定性。因此，使用早期批次的、含有较多杂质的原料药进行多晶型筛选，可能与使用较晚、较纯的批次进行筛选获得不同的结果。在某些情况下，初步筛选可能未能发现重要的晶型。
因此，建议在多晶型研究中，至少使用由最终GMP工艺生产、且具有与上市产品相同杂质特征的原料药批次，重复进行有限范围的晶型筛选，以确保结果的可靠性。