吸入药物研发平台_吸入制剂质量研究-美迪西生物医药

吸入制剂是复杂制剂中的重要组成部分，该类制剂可以快速吸收，降低了给药剂量，减少药物的不良反应，可用于局部和全身给药，在创新药、改良型新药和仿制药中均有应用。然而吸入制剂在技术开发和审评审批方面也具有特殊性，需要综合考虑产品的处方工艺、质量控制、给药装置、财产化生产及临床应用等多个维度。美迪西熟悉各类吸入制剂开发过程，尤其是在吸入粉雾剂（DPI）、雾化吸入剂和鼻喷雾剂（Nasal Spray）制剂领域具备非常丰富的研发经验，在研究过程中也将充分结合国内外法规和指导原则要求开展研究工作。

能力和优势

美迪西配备小动物和大动物气溶胶吸入给药仪器装置，包括洁净空气发生系统、气溶胶发生系统、温湿度、氧气、二氧化碳等常规气体实时监测与控制系统、实时采样系统、受试品浓度实时调节系统等。可同时进行30余只小动物的吸入给药操作以及10只大动物的吸入给药操作。充分结合中国和国际法规要求开展研究工作。

经验

美迪西项目经验：结合处方工艺、处方稳定性、特殊给药途径等情况，已累计多种剂型的研究工作经验，包含雾化溶液剂、粉雾剂（胶囊型和囊泡型）及气雾剂等，涵盖小分子、多肽、抗体及siRNA等70多个项目经验，获批生产及临床批件10余件。
制剂方面：
服务经验：鼻喷雾剂开发雾化器开发吸入制剂质量研究吸入制剂处方优化
非临床方面:
服务经验：药代动力学试验毒理预试验安全性评价研究重复剂量吸入给药动物种属:小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴子

吸入制剂类型

吸入制剂具体包括以下类型：
吸入粉雾剂（Dry Powder Inhaler，DPI）
指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸人雾化药物至肺部的制剂，分为胶囊型、泡囊型或贮库型。
雾化吸入剂（吸入液体制剂，Nebulizer）
指通过连续或定量雾化器发生供吸人用气溶胶的溶液、混悬液或乳液的制剂，可细分为雾化吸入溶液、雾化吸入混悬液、雾化吸入浓溶液（用前稀释）及雾化吸入用干粉（用前复溶），该类产品需要通过雾化装置才能完成给药，也是目前吸入制剂市场占有率最高的剂型。
吸入气雾剂（Meter Dose Inhaler，MDI）
指药物与合适抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入的制剂。

吸入制剂质量研究

吸入制剂在质量研究时除了常规的理化指标外，还包括一些特殊的检测项目，如：
空气动力学粒径分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）；微细粒子剂量（Microparticle Dose）；递送剂置均一性（Delivered-Dose Uniformity, DDU）；递送速率和递送总量（Delivery Rate and Total Delivered）等。
美迪西吸入制剂质量研究平台
微细粒子剂量(吸入溶液)
研究表明不同原理、不同型号的雾化器之间，空气动力学粒径分布有较大差别。
采用相同的雾化器，自制制剂和参比制剂分布基本一致。
这些研究需要采用专有的分析设备，美迪西配有相关仪器设备，可满足各类吸入制剂的质量研究和体外评估:
COPLEY公司的新一代药用撞击器（NGI）；COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模拟器；德国新帕泰克激光粒度仪等设备。
推荐阅读：吸入制剂应该如何选择雾化器?

吸入药物非临床研究

吸入药物非临床研究是在进行临床试验之前对吸入制剂进行全面评估和验证的阶段。可进行包括药物特性评估、雾化性能评估、动物药代动力学及毒性研究、气溶胶稳定性研究、毒理学评估等方面的要点研究。吸入制剂临床前研究的目标是充分了解吸入制剂的性能、安全性和有效性，为后续的临床试验提供科学依据，并确保吸入制剂在临床应用中的质量和疗效。
由于吸入药物的特殊性，其给药过程与口服和静脉给药存在显著差别。对于口服和静脉药物等可提前配制制剂进行给药，给药剂量相对稳定易于控制。吸入药物在气溶胶发生过程中，气溶胶浓度、粒径和粒径分布会有所波动，所以需要对剂量和粒径进行充分的测定，在动物的给药过程中定期检测气溶胶浓度从而获得给药剂量。在一个给药周期中，定期检测气溶胶浓度有助于实时监测气溶胶浓度的稳定性，确保给药剂量的准确性和实验结果的可靠性。
同时粒径和粒径分布的检测在吸入给药毒性试验中非常重要，吸入给药对发生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在1到4微米之间，保证药物抵达相关的肺部沉积部位。
美迪西可提供完整的吸入药物临床前研究（药效、药代、安全性评价等），并在多年研发吸入制剂中已经积累了很多的经验。在试验前会对粒径大小、气溶胶浓度、气溶胶的发生条件进行初步摸索。实验过程中定期进行气溶胶浓度和粒径检测，对温湿度和氧气/二氧化碳进行持续监测。吸入给药过程中实时监测动物的状态，给药后会对动物进行详细的临床观察，给药结束后进行大体解剖、可对呼吸系统各个组织进行组织病理评价等。
美迪西吸入给药技术
美迪西已建立吸入给药的整套技术，包括：鼻腔滴注给药、气管内滴注给药、气管内干粉或液体雾化给药、口鼻暴露给药等；大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴5个种属给药；遵从欧盟OECD指导原则，满足急性吸入毒理试验、28天吸入毒理试验、90天吸入毒理试验，最长给药时间达到4小时，在试验期间采集气溶胶浓度和粒径；并且在粉末制剂和液体制剂口鼻暴露系统有丰富的试验经验。
美迪西吸入制剂安全性评价
美迪西可提供整套吸入制剂安全性评价，包括：药代试验组织分布试验急性毒性试验28天重复给药毒性试验90天重复给药毒性试验；刺激性试验；过敏性等试验。

吸入药物装置的选择

吸入制剂需药品和吸入装置联合使用，临床上经常使用的吸入给药装置有4种：压力定量气雾剂、干粉吸入器、软雾吸入装置和雾化器。在临床前研究中使用的吸入装置主要有4种：气溶胶雾化暴露箱、鼻腔给药装置、肺部给药雾化器、口鼻吸入暴露塔。

给药装置	给药特点	化合物量	给药制剂形式	适用动物
鼻腔给药	近似实际临床给药; 操作方便,可精确定量; 直接给药,可镇静麻醉状态下给药; 药物易入脑。	少	溶液干粉	大鼠小鼠犬
气管给药	与实际临床给药有差别；直接给药；可精确定量，避免口咽或鼻咽沉积给药快速,损耗量少; 动物需轻度镇静或麻醉,适合单次或间隔时间长的给药，多次给药可引起呼吸道局部刺激。	少	溶液干粉	大鼠小鼠
口鼻吸入给药（暴露塔）	与实际临床给药相近；动物无需镇静麻醉，可多次重复给药，一次可进行多只动物给药药物肺部沉积与动物呼吸频率、药物颗粒粒径和气道解剖结构相关	多	溶液干粉	大鼠小鼠犬猴

美迪西已成功建立吸入给药平台，包括大小动物口鼻吸入暴露系统、动物鼻喷、气管给药等。在口鼻暴露给药中通常小动物会选择大小鼠或豚鼠。针对大动物，会有比格犬、食蟹猴或恒河猴进行相应的实验。对于生物药或化药的研究，需要进行前期的种属筛选，以确定具体使用哪种动物。美迪西也可以做相关动物筛选的前期实验，来帮助确认试验会选择哪个种属的动物模型。已助力客户完成多个大小动物口鼻吸入暴露系统的IND药代申报研究。为了确保实验的可靠性和有效性，公司研究团队遵循国际标准和伦理要求，严格控制实验条件和变量，确保实验结果的准确性和可重复性。
美迪西小动物口鼻吸入暴露系统：
美迪西犬/猴口鼻吸入暴露系统：
美迪西其它吸入给药方式（气管滴注、压缩式雾化吸入、微型气管雾化）：

吸入药物药代动力学研究案例

药代动力学研究案例：大鼠气管内雾化
药代动力学研究案例：大鼠口鼻暴露，给药48min
气管中平均血药时间曲线图
与口服给药相比，吸入给药气管和肺组织中的平均血浆浓度更高。
PK案例:猴子雾化吸入，单克隆抗体
美迪西有能力在大型动物上进行多次吸入剂量的PK研究，数据结果清晰。

吸入药物毒理案例

给药时长
大鼠：每天连续给药最长240min，连续28天犬：每天连续给药最长240min，连续28天
特别要考虑的观察指标
给药后观察：动物是否呼吸正常，是否有哮喘、咳嗽、窒息、过敏等症状发生，口鼻是否有分泌物… 解剖与病理：肉眼观察动物舌、上颚、颊粘膜、鼻、咽、喉、气管、左右支气管、左右肺叶的刺激反应，观察有无充血、红肿、坏死等刺激反应；对上述脏器组织取材进行病理组织学检查
GLP TOX 研究案例：大鼠及犬口鼻暴露