MetID平台_体内代谢产品鉴定_体外代谢产品鉴定-美迪西生物医药

MetID研究

代谢产品鉴定（Metabolite Identification, MetID）在新药研发中至关重要：
在先导化合物优化(Lead Optimization)阶段，代谢产品鉴定（MetID）可以帮助定位代谢软点（Soft Spots），以便药物化学家进行针对性结构修饰改造，从而改进药代动力学性质。根据NMPA与FDA指导原则，体外代谢产品鉴定（MetID）与代谢产品比较是IND申报（IND-Enabling）阶段实验动物种属选择的重要依据。此外，反应性代谢产品（Reactive Metabolite）可与体内生物大分子发生共价结合，导致毒性反应。因此，尽早以谷胱甘肽捕获（GSH Trapping）等方式进行反应性代谢产品筛查，有助于降低后期开发风险，提高药物安全性。
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代谢产品鉴定服务内容

体外孵育代谢物鉴定：肝微粒体、肝细胞、S9、肝细胞液、血浆等。反应性代谢物鉴定：GSH trapping。体内代谢物鉴定： GSH trapping。血浆、尿液、胆汁、粪便、组织脏器等。

代谢产品鉴定服务平台

高分辨质谱仪（HRMS）是代谢产品鉴定研究的必备利器。美迪西药代动力学与生物分析部引进的Thermo Scientific四极杆-超高场静电场轨道阱（Quadrupole-Ultra High-Field-Orbitrap）质谱仪Q Exactive HF-X BioPharma是目前先进的HRMS之一。该仪器具有如下特点：分辨率高达240,000 FWHM 质量精度高（<1ppm，可准确拟合分子式）高灵敏度（配备新型高容量离子传输管与电动离子漏斗，可检测纳克级别样品）高扫描速度（Up to 40 Hz）高稳定性（无需频繁校正质量轴）等特点。优于业界装备较多的IT-TOF、TripleTOF、QTof、LTQ-Orbitrap、QE Focus、QE Plus等机型。
在液相色谱方面，搭配有Thermo Vanquish Flex UHPLC与DAD检测器，并利用Compound Discoverer软件进行数据分析。此外，UHPLC-UV-QE HF-X系统也广泛应用于相关分析。

FAQs

在开展MetID试验时，需要注意些什么？

在开展MetID试验时，需要注意以下几点：
1. 孵育时间的设置: 在肝微粒体和肝细胞体外代谢模型中，孵育时间的设置需要合理。这个合理是基于人体肝微粒体或者肝细胞稳定性的结果而设定的。如果体系孵育时间过长或过短，可能会导致代谢产品的种类和数量偏少或偏多，这对最终判定一个代谢产品的比例或结果起绝对性的一个作用。
2. 检测器数据的结合分析：在体外和体内代谢产品鉴定试验中，如果有紫外检测器和质谱检测器的数据，通常需要将两者结合进行分析。在大多数情况下，两者的信号能够匹配。然而，由于紫外检测器和质谱检测器的特点不同，质谱检测器的灵敏度相对较高。对一些含量相对比较低的代谢产品，紫外检测器可能检测不到。
3. 在代谢产品的结构、母核类似的情况下，代谢产品间的紫外强度数据可能比质谱检测数据更可靠。
MetID在创新化学药物相关动物种属选择上的作用

对于创新化学药物的动物种属选择，是基于现代色谱与质谱的分析方法，通过体外代谢模型来比较动物种属与人类代谢的相似性，从而确定相关种属。这包括分析代谢反应类型、代谢产品的种类以及数量的差别。
常见的体外代谢体系有：
● 肝微粒体代谢试验
● 肝细胞试验
● s9实验
在肝微粒体中，通常可以观察到Ⅰ相代谢产品。
通过体外代谢产品鉴定结果，同时结合早期动物不同种属体内代谢产品鉴定结果，可以为综合确定IND药代安评的最终种属提供重要依据。
此外，如果通过体外代谢产品鉴定结果进入正式的药代安评体内阶段，可以采集药代或毒代样品（如血浆或排泄物），以分析更复杂体内环境中的代谢产品发生情况。
创新化药相关种属选择的黄金思维导图

通常是先开展体外的代谢产品鉴定。例如，通过比较肝微粒体体外代谢产品（Ⅰ相代谢产品）的鉴定结果和肝细胞中既含Ⅰ相又含Ⅱ相代谢产品的结果，与人的体外代谢产品去比较，如果非人种属体外肝细胞或者肝微粒体的结果和人体结果较能够较好匹配一致，那么我们可以从体外角度确定较为相关的啮齿类和非啮齿类相关种属；如果这两个体外系统得出的结果一致性差别较大，比如说肝微粒体结果倾向于猴，而肝细胞结果倾向于犬，则建议进一步结合体内代谢产品鉴定进行综合判断。
虽然常规的流程可能是先开展体外代谢产品鉴定，但在实验条件允许的情况下，同时开展不同种属的体内代谢产品鉴定并不困难，这样能够获得更为可靠的数据，推动研究进展。
当体外代谢产品结果存在不确定性时，建议进一步获取体内代谢产品结果进行比较。如果体内的代谢产品鉴定结果与体外人的代谢产品鉴定结果能够匹配，我们可以确定较为相关的啮齿类和非啮齿类种属；如果体内代谢产品鉴定结果与体外人的代谢产品鉴定结果不匹配，则通常选择与人体代谢最近的啮齿类和非啮齿类种属作为研究对象。
在临床前阶段，通常只有肝微粒体或肝细胞的MetID数据。在仅有的数据前提下，此时应结合动物体内的MetID数据与体外人的MetID结果进行匹配，为毒理种属选择提供重要依据。
在PK/TK研究中，什么情况下需要做代谢产品监测以及代谢产品安全性试验（MIST）？

对于这个问题，并不是只要发生代谢产品就一定要对其进行监测，还需要考虑代谢产品的量。根据FDA MIST 和ICH M3(R2)指南，只有当人体代谢产品的暴露量跨越药物相关总暴露量的10%，并且在人体中的暴露量明显高于毒理学试验中动物的最大暴露量时，才需要对该代谢产品进行非临床评价，以支持Ⅲ期临床试验。
然而，在实际情况中，非临床阶段通常没有临床人体代谢产品的相关数据，因此需要进行对比。
动物体内代代谢产品暴露量与人体代谢产品暴露量的情况，通常会有以下4种情况：
（1）代谢产品在人体中特有，动物中没有。
（2）代谢产品在人体中存在但含量较低，而在动物中含量相对较高。
（3）代谢产品在动物中特有，人体中没有。
（4）代谢产品在人体中含量相对较高，而在动物中含量相对较低。

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